Najstariji arheološki nalazi svjedoče o naseljenosti područja Iloka u mlađem kamenom dobu.
Brojni su i nalazi iz bakrenog, brončanog i željeznog doba. Otkrivena su bogata nalazišta vinkovačke i vučedolske kulture.
Rimljani su, osvojivši ove krajeve, zbog kontrole dunavskog-panonskog puta i granice izgradili pograničnu utvrdu nazvanu Cuccium.
Ime Ilok prvi put se spominje 1267. godine kao Wjlok, Wylhoc i Iwnlak.
Najpoznatiji vlasnik Iloka bio je Nikola Iločki (1410. - 1477.). Moćni hrvatsko-ugarski velikaš i pretendent na kraljevsku krunu, ban Hrvatske, Slavonije i Mačve, vojvoda od Transilvanije te kralj Bosne. Za njegove vladavine Ilok je proživljavao svoje „zlatno doba“, a gradska je jezgra utvrđena zidinama koje su velikim dijelom očuvane i danas. Nikola je također obnovio i nadogradio franjevački samostan i crkvu sv. Ivana Kapistrana iz 14. stoljeća.
Sv. Ivan Kapistran, apostol Europe i poznati borac protiv krivovjerja i osmanlijskih ratnih pohoda, umro je i sahranjen je u Iloku.
Status slobodnog kraljevskog grada Ilok je dobio u 15. stoljeću, a službeni Statut grada potvrđen je 1525. godine.
U razdoblju od 1526. do 1688. godine Ilokom vladaju Turci, a iz tog su vremena do danas očuvani vrijedni spomenici islamske kulture.
Iločke posjede u 17. stoljeću dobiva kneževska obitelj Odescalchi koja obnavlja stari Nikolin dvorac iz srednjeg vijeka Modernizira vinogradarstvo i gradi vinski podrum ispod samog dvorca uvodeći Ilok u njegovo „drugo zlatno doba“.
Kroz 18. i 19. stoljeće, Ilok je sjedište podžupana Srijemske županije, sjedište kotara te sudsko, trgovačko i sajamsko središte.
Povijest Iloka moguće je doživjeti u dvorcu Odescalchi u kojem je smješten i Muzej grada Iloka s bogatom arheološkom, povijesnom i etnografskom građom i zbirkom umjetnina.
